21世紀是生(shēng)命科學的世紀，伴随着我國科研水(shuǐ)平的提高(gāo)，國內(nèi)生(shēng)物技(jì)術(shù)産業的發展也突飛猛進，可(kě)以說，中國已經進入了生(shēng)物醫(yī)學的大(dà)時(shí)代。今天，我們就以基因治療為(wèi)例子，聊聊這些(xiē)年生(shēng)物醫(yī)學領域的一些(xiē)突破吧(ba)。

基因治療

生(shēng)物醫(yī)學的這兩年是基因治療的大(dà)年。10月12日，FDA外部專家(jiā)小(xiǎo)組一緻投票(piào)表示，遺傳性盲症的基因治療效果超過其風險，Luxturna，這種由費城Spark Therapeutics公司研制(zhì)，旨在治療RPE65基因拷貝數(shù)變異引起的疾病的療法，有(yǒu)望于明(míng)年1月12日之前得(de)到FDA的正式認證。如果Luxturna成功獲批，将成為(wèi)醫(yī)學史上(shàng)的一個(gè)裏程碑事件，标志(zhì)着基因療法新時(shí)代的來(lái)臨。

驚喜還(hái)遠不止這些(xiē)，Spark公司去年公布了另一項研究結果，這項由四名病人(rén)參與的，針對B型血友(yǒu)病的基因療法獲得(de)了100%的有(yǒu)效的結果，四名病人(rén)體(tǐ)內(nèi)的凝血因子IX都恢複到了平均值30%的水(shuǐ)平，足以防止意外發生(shēng)時(shí)的失血。今年11月2日，《新英格蘭醫(yī)學雜志(zhì)》上(shàng)發布了的另一項臨床研究結果，這項由美國兒童醫(yī)院、AveXis公司、俄亥俄州立大(dà)學醫(yī)學院合作(zuò)開(kāi)展的試驗成功延長了15名1型脊髓性肌萎縮症（SMA1）患兒的生(shēng)命。《自然》雜志(zhì)8日刊發的一片文章記載了德國一家(jiā)醫(yī)院利用基因改造的幹細胞培養的“人(rén)造表皮”，成功換掉了7歲叙利亞男孩Hassan80%的皮膚，将他從緻命的遺傳性疾病，大(dà)疱性表皮松解症（EB）中解救出來(lái)。

實際上(shàng)，基因治療的想法提出來(lái)到現在已經有(yǒu)50多(duō)年了，自從DNA的雙螺旋結構被發現以後，人(rén)們就開(kāi)始期待有(yǒu)一天通(tōng)過引入、改造基因來(lái)實現治療遺傳性疾病的夢想。但(dàn)當初沒想到的是，基因療法從開(kāi)始嘗試走到今天的接近成功，會(huì)經曆如此漫長曲折的過程。

基因治療最早的嘗試始于1970年，當時(shí)，美國醫(yī)生(shēng)斯坦菲爾德·羅傑斯（Stanfield Rogers）試圖通(tōng)過注射含有(yǒu)精氨酸酶的乳頭瘤病毒來(lái)治療一對姐妹的精氨酸血症。首次實驗失敗了，但(dàn)相比之後的例子，此次試驗沒有(yǒu)對患者造成傷害，已經屬于幸運。

1999年，在賓夕法尼亞大(dà)學的一個(gè)基因治療項目中，18歲的美國男孩傑西·格爾辛格（Jesse Gelsinger）在注射腺病毒載體(tǐ)4天後死亡，基因治療也從此進入了一段最黑(hēi)暗、最艱難的時(shí)期。之後的研究，在存在着星星點點希望的同時(shí)，也伴随着嚴重免疫反應（導緻格爾辛格死亡的原因）、緻癌性、無效等負面消息。2003年，中國曾批準了一個(gè)未經嚴謹臨床試驗的基因治療藥物上(shàng)市——一種腺病毒介導的p53載體(tǐ)。p53是很(hěn)多(duō)腫瘤中都有(yǒu)突變的一個(gè)重要的抑癌基因，當時(shí)人(rén)們滿懷希望，認為(wèi)該基因的引入将有(yǒu)效攻克各種癌症，但(dàn)該産品的臨床使用以無效告終，之後也不再被人(rén)提起。

基因治療這幾十年，從失敗到失敗，到現在終于看見曙光，與其它領域技(jì)術(shù)的發展有(yǒu)莫大(dà)的關系。正是其他領域的進步，如基因工程技(jì)術(shù)、載體(tǐ)技(jì)術(shù)、免疫治療技(jì)術(shù)等方法的發展，為(wèi)基因治療的成功創造了條件。Spark、Bluebird等公司的基因療法，也是在其開(kāi)發出合适的腺病毒載體(tǐ)之後才有(yǒu)了突破性的成果。下面，我們就再聊聊這幾年跟基因治療有(yǒu)關的另外兩項重大(dà)突破。

iPS細胞

2006年，日本科學家(jiā)Shinya Yamanaka首次發表了iPS細胞（誘導多(duō)能幹細胞）技(jì)術(shù)，通(tōng)過向體(tǐ)細胞中導入幾個(gè)基因，使體(tǐ)細胞的分化程序發生(shēng)改變，成為(wèi)像胚胎幹細胞一樣具有(yǒu)分化多(duō)能性的幹細胞。Yamanaka也因此獲得(de)了2012年的諾貝爾獎。

iPS細胞的研究為(wèi)生(shēng)物醫(yī)學打開(kāi)了寬闊的領域。有(yǒu)了這樣廣泛來(lái)源的、與患者免疫匹配的多(duō)能幹細胞，則分化出特定的細胞或組織，用于修補損傷的器(qì)官或彌補有(yǒu)缺陷的基因型就成為(wèi)了可(kě)實現的夢想。MIT的Rudolf Jaenisch實驗室首先在小(xiǎo)鼠上(shàng)進行(xíng)了嘗試，他們用患有(yǒu)鐮刀型貧血症小(xiǎo)鼠的體(tǐ)細胞培養出iPS細胞，再向iPS細胞導入正常的血紅蛋白基因，然後在體(tǐ)外分化成造血幹細胞移植到小(xiǎo)鼠體(tǐ)內(nèi)，成功治療了小(xiǎo)鼠的鐮刀型貧血症。iPS細胞的産業化應用進展比想象中快，今年3月份，來(lái)自Yamanaka實驗室的，第一篇iPS細胞論文的共同第一作(zuò)者，Masayo Takahashi博士，成功用異體(tǐ)iPS細胞分化出的視(shì)網膜色素上(shàng)皮細胞，為(wèi)一位60多(duō)歲的視(shì)網膜黃斑病變患者進行(xíng)了細胞移植。

iPS細胞的思路也啓發了另一個(gè)領域——轉分化的嘗試。既然向體(tǐ)細胞導入多(duō)能幹細胞關鍵的幾個(gè)基因可(kě)以使它們轉變為(wèi)多(duō)能幹細胞，那(nà)可(kě)不可(kě)以導入特定細胞的幾個(gè)關鍵基因，使它們轉分化為(wèi)特定的細胞呢？中科院上(shàng)海生(shēng)科院的惠利健實驗室就做(zuò)了用小(xiǎo)鼠體(tǐ)細胞轉分化出了類似肝細胞的細胞，他們把這些(xiē)細胞移植到肝損傷的小(xiǎo)鼠體(tǐ)內(nèi)，顯著得(de)延長了小(xiǎo)鼠的壽命。如今，惠利健實驗室的生(shēng)物人(rén)工肝已開(kāi)始走向臨床。2016年，在南京鼓樓醫(yī)院，一位接受生(shēng)物人(rén)工肝移植的患者，在治療後各項肝功能指标回複良好，罕見地表示“想下床走一走”。

基因編輯技(jì)術(shù)

2013年，另一項諾獎級的技(jì)術(shù)，CRISPR/Cas技(jì)術(shù)被成功用于人(rén)類細胞的基因編輯。這項高(gāo)效、快速的基因編輯技(jì)術(shù)被廣泛用于各類細胞（iPS細胞、生(shēng)殖細胞、體(tǐ)細胞）的基因編輯，展現出了巨大(dà)的前景。CRISPR技(jì)術(shù)大(dà)大(dà)增加了利用分化和(hé)轉分化的細胞進行(xíng)基因治療的可(kě)行(xíng)性，也使得(de)利用對生(shēng)殖細胞的基因編輯來(lái)治療遺傳病成為(wèi)可(kě)能。今年2月14日，美國科學院公布一份報告：Human Genome Editing: Science, Ethics, and Governance，表露出對生(shēng)殖細胞基因編輯的支持（僅限于嚴重的遺傳疾病，并進行(xíng)嚴密的監管），這預示着對人(rén)類生(shēng)殖細胞基因編輯的討(tǎo)論已經不是允不允許，而是應該如何進行(xíng)和(hé)監管的問題了。

CRISPR技(jì)術(shù)的出現也使得(de)另一項出現了很(hěn)多(duō)年的技(jì)術(shù)展現出強大(dà)的生(shēng)機，這就是嵌合抗原受體(tǐ)T細胞（CAR-T）免疫療法技(jì)術(shù)。CAR-T技(jì)術(shù)使用經基因改造的能識别腫瘤細胞表面特異性抗原的T細胞來(lái)清除病人(rén)體(tǐ)內(nèi)的腫瘤細胞，已經在血液瘤和(hé)個(gè)别實體(tǐ)瘤的治療中展現出巨大(dà)的潛力。這次與以往不同的是，伴随着科研水(shuǐ)平的提高(gāo)，我國在CAR-T治療領域的研究也在迅速崛起，國內(nèi)多(duō)家(jiā)公司的CAR-T療法在臨床效果上(shàng)已經不輸國外巨頭。

十幾年前，因為(wèi)高(gāo)校(xiào)招生(shēng)宣傳的一句話(huà)，無數(shù)學子湧入了大(dà)學的生(shēng)物學專業。之後，又因為(wèi)相關産業還(hái)沒有(yǒu)形成規模，就業困難而直呼上(shàng)當。但(dàn)當時(shí)一批有(yǒu)志(zhì)氣、有(yǒu)魄力的人(rén)早已投身其中，開(kāi)啓了生(shēng)物醫(yī)學的大(dà)時(shí)代。回頭來(lái)看，當初市場(chǎng)一片空(kōng)白，大(dà)家(jiā)猶豫不決的時(shí)期正是搶占先機最好的時(shí)期。這讓我想起目前關于中國崛起的争論，其實中國能否崛起不是一個(gè)争論的問題，而是一個(gè)實踐的問題，它取決于你(nǐ)我是否，以及如何參與其中的努力。請(qǐng)問你(nǐ)準備好了嗎？

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