生(shēng)物醫(yī)藥是目前國內(nèi)外發展最為(wèi)迅速的研究領域之一，新的技(jì)術(shù)新的研究成果層出不窮，而且呈現交叉化發展的趨勢。為(wèi)了幫助沒有(yǒu)生(shēng)物醫(yī)藥背景的投資人(rén)更好的理(lǐ)解相關産業，本系列小(xiǎo)文将從學科知識到市場(chǎng)情況等進行(xíng)簡要叙述，旨在繪制(zhì)一張“生(shēng)物醫(yī)藥全景圖”。此處，将從生(shēng)物醫(yī)藥系列——抗體(tǐ)專題講起，本文是抗體(tǐ)專題的第一部分，主要對抗體(tǐ)藥物基本情況進行(xíng)概述并介紹雜交瘤和(hé)單抗相關內(nèi)容。

抗體(tǐ)藥物是現代生(shēng)物醫(yī)藥産業的主力軍，其優勢是特異性高(gāo)，副作(zuò)用小(xiǎo)，是生(shēng)物醫(yī)藥産業增長最快的細分領域。2016年全球抗體(tǐ)藥物銷售總額超1000億美元，占全球生(shēng)物藥物市場(chǎng)的50%，2006-2016年CAGR達16.91%，顯著高(gāo)于全球醫(yī)藥行(xíng)業約5%的增速。對于這樣一個(gè)發展迅速且巨大(dà)的市場(chǎng)，我們有(yǒu)必要先了解清楚抗體(tǐ)到底是指什麽？抗體(tǐ)是指機體(tǐ)的免疫系統在抗原刺激下，由B淋巴細胞或記憶細胞增殖分化成的漿細胞所産生(shēng)的、可(kě)與相應抗原發生(shēng)特異性結合的免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig），而每一個(gè)B細胞隻能生(shēng)産一種抗體(tǐ)，其分子量約為(wèi)15萬~90萬Da。抗體(tǐ)主要分布在機體(tǐ)的血清中，也分布于組織液及外分泌液中，是重要的疾病防禦物質。

早在1個(gè)世紀以前，醫(yī)學家(jiā)們就提出了基于抗體(tǐ)的疾病治療，即血清治療（serumtherapy）。這些(xiē)來(lái)自于動物的多(duō)價抗血清是第一代抗體(tǐ)，雖然具有(yǒu)一定療效，但(dàn)由于異源性蛋白能引起較強的人(rén)體(tǐ)免疫反應的副作(zuò)用限制(zhì)了其應用。1975年，随着利用雜交瘤技(jì)術(shù)制(zhì)備單克隆抗體(tǐ)的研究被提出，治療性抗體(tǐ)有(yǒu)了重大(dà)突破，這便是第二代抗體(tǐ)。由于當時(shí)所采用的單抗均為(wèi)鼠源性抗體(tǐ)，在人(rén)體(tǐ)內(nèi)反複應用之後會(huì)引起人(rén)抗鼠抗體(tǐ)（human anti-mouse antibody，HAMA）反應，從而降低(dī)療效，甚至可(kě)以引起過敏反應，這使得(de)抗體(tǐ)藥物在臨床上(shàng)未取得(de)巨大(dà)成功。20世紀90年代前後，随着分子生(shēng)物技(jì)術(shù)的發展，抗體(tǐ)工程技(jì)術(shù)的進步，逐漸發展了嵌合抗體(tǐ)、人(rén)源化抗體(tǐ)和(hé)全人(rén)源抗體(tǐ)等新一代抗體(tǐ)，抗體(tǐ)産業開(kāi)始蓬勃發展，具有(yǒu)廣闊的市場(chǎng)前景。

根據抗體(tǐ)結構的不同，抗體(tǐ)藥物又可(kě)以分為(wèi)裸抗體(tǐ)、抗體(tǐ)片段、抗體(tǐ)偶聯物（ADC）、抗體(tǐ)融合蛋白4種類型。目前通(tōng)過對抗體(tǐ)結構的改造，已發展出納米單抗（Nanobody）、雙特異性抗體(tǐ)（BsAb）等新型抗體(tǐ)。

目前臨床上(shàng)的治療性抗體(tǐ)多(duō)為(wèi)單克隆抗體(tǐ)（由一種抗原決定簇刺激機體(tǐ)，由一個(gè)B淋巴細胞（單克隆細胞）接受該抗原所産生(shēng)的抗體(tǐ)）。單抗藥物憑借其高(gāo)靶向性可(kě)直達病變細胞，具有(yǒu)減少(shǎo)正常細胞受損、減少(shǎo)副作(zuò)用的獨特優勢，廣泛應用于診斷試劑、醫(yī)學科研和(hé)臨床治療等場(chǎng)景。單抗可(kě)以通(tōng)過淋巴細胞雜交瘤技(jì)術(shù)大(dà)量生(shēng)産獲得(de)。B細胞是來(lái)源于骨髓的多(duō)能幹細胞。在骨髓發育成熟的B細胞通(tōng)過外周血遷出骨髓，進人(rén)脾髒和(hé)淋巴結，經抗原緻敏後，會(huì)增殖分化為(wèi)可(kě)合成和(hé)分泌抗體(tǐ)的漿細胞，從而發揮其體(tǐ)液免疫的功能。雜交瘤細胞是指體(tǐ)細胞同其親本瘤細胞融合而成的雜交細胞。雜交瘤細胞一方面具有(yǒu)瘤細胞迅速無限制(zhì)繁殖的特性，另一方面又承襲了免疫B細胞合成和(hé)分泌抗體(tǐ)的功能。經過連續兩次以上(shàng)的單細胞培養（又稱克隆化）獲得(de)穩定的單克隆雜交瘤細胞株後，即可(kě)用體(tǐ)外培養或動物接種等方法生(shēng)産大(dà)量的單抗。

    抗體(tǐ)具有(yǒu)重要而複雜的生(shēng)理(lǐ)功能，是維持機體(tǐ)內(nèi)環境穩定的主要分子。抗體(tǐ)的結構可(kě)分為(wèi)可(kě)變區(qū)（V）和(hé)恒定區(qū)（C）兩部分，V區(qū)內(nèi)有(yǒu)一個(gè)高(gāo)變區(qū)，是特異性結合相應抗原的片段（Fab）。圖表三中畫(huà)圈圈的部分是功能區(qū)，功能區(qū)是由Ig的肽鏈折疊而成的球狀結構。抗體(tǐ)能實現1）中和(hé)作(zuò)用防止抗原的有(yǒu)害影(yǐng)響；2）活化補體(tǐ)，中和(hé)多(duō)種毒素；3）激活巨噬細胞對有(yǒu)害抗原的吞食；4）啓動抗體(tǐ)依賴性細胞（NK及中性粒細胞）介導的細胞毒性作(zuò)用，破壞有(yǒu)害細胞和(hé)物質；5）介導超敏（IgE）、黏膜（IgA）免疫和(hé)抑制(zhì)IgG介導的免疫應答(dá)等等功能。

單抗藥物技(jì)術(shù)壁壘高(gāo)，準入門(mén)檻高(gāo)，要保證藥物的安全性、有(yǒu)效性，必須具備專業的團隊、掌握關鍵生(shēng)産技(jì)術(shù)（如抗體(tǐ)人(rén)源化以及大(dà)規模發酵技(jì)術(shù)）、建立起質量控制(zhì)系統，生(shēng)産企業相對集中。從研發上(shàng)來(lái)說，技(jì)術(shù)壁壘主要在于：靶點确定、抗體(tǐ)分子結構設計(jì)（大(dà)規模拟計(jì)算(suàn)）；制(zhì)備、篩選雜交瘤細胞；工程細胞系構建（生(shēng)長能力強、表達水(shuǐ)平高(gāo)、遺傳穩定）；抗體(tǐ)人(rén)源化（噬菌體(tǐ)展示技(jì)術(shù)，轉基因技(jì)術(shù)）等。從生(shēng)産上(shàng)來(lái)說，高(gāo)産出率（>5g/L）；細胞大(dà)規模培養；蛋白純化；質控（糖基化修飾）等。随着人(rén)類後基因組學及代謝組學等的進步，越來(lái)越多(duō)的抗體(tǐ)藥物新靶點逐漸被發現和(hé)研究，抗體(tǐ)市場(chǎng)還(hái)會(huì)繼續的擴大(dà)。抗體(tǐ)将滿足人(rén)們對于多(duō)種癌症、免疫系統、心血管系統、神經系統、類風濕、眼科、病毒、細菌等等領域的用藥需求。

目前國內(nèi)研發的熱門(mén)靶點主要包括腫瘤壞死因子α（TNFα）、CD20、表皮生(shēng)長因子受體(tǐ)（EGFR）、血管內(nèi)皮生(shēng)長因子（VEGF）、人(rén)表皮生(shēng)長因子2（HER2）、PD1和(hé)PDL1等，是國際上(shàng)使用最廣泛，研究最深入的一類靶點。國內(nèi)的抗體(tǐ)研究水(shuǐ)平與國際上(shàng)有(yǒu)一定差距，短(duǎn)期內(nèi)很(hěn)難依靠自身研發能力開(kāi)發出新的抗體(tǐ)藥物，同時(shí)從國內(nèi)企業的臨床申報情況來(lái)看，基本上(shàng)都是生(shēng)物類似藥或新一代的Bio-better。未來(lái)随着單抗産業進一步快速發展（國家(jiā)在生(shēng)物制(zhì)藥領域出台了大(dà)量政策，支持研發投入和(hé)創新；海外人(rén)才持續歸國），對單抗藥療效的進一步認識（國內(nèi)處方用藥結構改善），人(rén)口老齡化的加劇(jù)，疾病譜的變化，以及支付能力和(hé)意願的提高(gāo)（2017年新版醫(yī)保目錄首次納入2個(gè)單抗藥物，并且有(yǒu)6個(gè)單抗藥物經談判成功被納入醫(yī)保目錄），單抗類藥物将進一步提高(gāo)滲透率，更好的滿足患者的真實臨床需求，市場(chǎng)前景廣闊。未來(lái)看好1）已有(yǒu)品種上(shàng)市并初步形成産業化和(hé)規模銷售的企業；2）在重磅品種研發靠前，競争格局好的生(shēng)物類似物企業；3）在新靶點方向研發突出，創新能力優秀的企業。

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