2012年的諾貝爾生(shēng)理(lǐ)學與醫(yī)學獎被頒發給了英國科學家(jiā)J. B. Gurdon和(hé)日本科學家(jiā)Shinya Yamanaka，以表彰他們在細胞核重編程中的貢獻。

1962年，Gurdon把非洲爪蟾的小(xiǎo)腸上(shàng)皮細胞的細胞核移植到去核的卵細胞裏，讓卵細胞發育成了成熟的爪蟾，這證明(míng)了卵細胞中有(yǒu)某些(xiē)物質能改變體(tǐ)細胞的分化程序，讓它們回到未分化的多(duō)能幹細胞狀态，這項研究得(de)到了無數(shù)後來(lái)者的跟進。培養出特異性的細胞、組織和(hé)器(qì)官，以替代、修複身體(tǐ)受損的部分是很(hěn)多(duō)人(rén)的夢想，而獲得(de)具有(yǒu)分化潛能的幹細胞是實現夢想的第一步。具有(yǒu)分化成多(duō)種組織和(hé)器(qì)官的潛能的胚胎幹細胞是幹細胞“王冠上(shàng)的明(míng)珠”，得(de)到跟特定個(gè)體(tǐ)基因型一緻的胚胎幹細胞或類似于胚胎幹細胞的“多(duō)能幹細胞”是很(hěn)多(duō)科學家(jiā)的夢想。在Gurdon之後的幾十年裏，這種多(duō)能幹細胞都隻能通(tōng)過細胞核核移植（将細胞核移植到去核的卵細胞裏面）來(lái)獲得(de)，而更簡單容易的方法，直到2006年，才由Yamanaka實現了突破。

在Yamanaka實驗室2006年發表的一篇文章中，他們向小(xiǎo)鼠的體(tǐ)細胞裏面轉入了四個(gè)基因，讓一部分細胞出現了類似多(duō)能幹細胞的特征，他們把這些(xiē)細胞挑出來(lái)繼續培養，其中一部分細胞就成為(wèi)了多(duō)能幹細胞，他們把這種多(duō)能幹細胞叫做(zuò)誘導多(duō)能幹細胞（iPSC)。2007年，他們發表了第二篇成果，用人(rén)的體(tǐ)細胞重複了上(shàng)述實驗。Yamanaka的研究打開(kāi)了一扇門(mén)，在這之後，無數(shù)的研究結果噴湧而出，占據了《細胞》、《自然》、《科學》三大(dà)期刊的大(dà)部分版面，對iPSC的機制(zhì)、應用以及條件的優化進行(xíng)了大(dà)量探討(tǎo)。

轉入幾個(gè)關鍵基因，這樣的想法簡單明(míng)了，一旦它被成功實踐，就帶來(lái)了一個(gè)領域研究突破的爆發。類似的突破，就像自然科學中的臨界點，代表着之前的研究積累從量變到了質變。在生(shēng)物科學和(hé)技(jì)術(shù)的研究中，經常會(huì)出現有(yǒu)這樣的臨界點。這是因為(wèi)生(shēng)物學的研究競争異常激烈，無數(shù)研究者都在解決類似的課題，技(jì)術(shù)的障礙就像一面牆堵在科學家(jiā)面前，一旦牆上(shàng)出現一點點裂縫，科學家(jiā)們就會(huì)集衆人(rén)之力把它撞出一個(gè)洞，光束就會(huì)從洞中噴湧出來(lái)。

據Yamanaka回顧，他很(hěn)早就有(yǒu)了iPSC的想法，當時(shí)他精心準備了二十幾個(gè)備選基因，但(dàn)直到很(hěn)多(duō)年後該想法才得(de)以實現。突破的關鍵，在于找到一種指示多(duō)能幹細胞的方法。他們把綠色熒光蛋白的基因連接到一個(gè)多(duō)能幹細胞關鍵基因的啓動子後面，然後再導入到細胞系裏，這樣，如果細胞變成了多(duō)能幹細胞，綠色熒光蛋白基因就會(huì)表達，在熒光顯微鏡下就能看到綠色的熒光。有(yǒu)了這個(gè)工具之後，他們開(kāi)始用它進行(xíng)基因組合的篩選。有(yǒu)一天，他的學生(shēng)Takahashi女士發現其中一個(gè)組合的細胞出現了一些(xiē)發綠色熒光的小(xiǎo)群落，他們沒有(yǒu)告訴實驗室的其他人(rén)，連夜做(zuò)實驗，終于成功培育出了類似胚胎幹細胞的細胞系，他們對這些(xiē)細胞進行(xíng)檢驗，發現具有(yǒu)多(duō)能幹細胞的特征。可(kě)以說，這個(gè)可(kě)以标記多(duō)能幹細胞特征的細胞系工具的出現，正是誘導多(duō)能幹細胞技(jì)術(shù)爆發的奇點。

類似的導緻生(shēng)物科技(jì)中某個(gè)領域研究成果爆發湧現的技(jì)術(shù)和(hé)發現還(hái)有(yǒu)很(hěn)多(duō)。例如，基因治療，這個(gè)提出了50多(duō)年，從1970年就開(kāi)始實踐的想法，直到最近幾年，才因為(wèi)一種腺病毒載體(tǐ)的出現而得(de)以成功實現。腫瘤的免疫細胞治療，也是經過了許多(duō)年的研究，在CAR-T的構想被提出，才體(tǐ)現出好的效果。

當前的CAR-T細胞免疫療法，對于淋巴瘤和(hé)多(duō)發性骨髓瘤效果非常顯著，但(dàn)對于實體(tǐ)瘤卻難言理(lǐ)想。CAR-T在實體(tǐ)瘤領域最大(dà)的挑戰在于腫瘤微環境問題，腫瘤組織有(yǒu)着複雜的微環境，CAR-T細胞往往難以進入，或者進入後難以存活、難以發揮作(zuò)用。目前大(dà)多(duō)數(shù)解決腫瘤微環境問題的方法是與免疫檢驗點藥物如PD1單抗聯用。3月6日，在《自然.生(shēng)物技(jì)術(shù)》上(shàng)發表了一篇日本科學家(jiā)Tamada教授團隊的研究成果，他們沒有(yǒu)采用傳統的與PD1單抗聯用的方法，而是采取了另一種思路——模仿淋巴組織的微環境。之前有(yǒu)研究發現，淋巴組織中的網狀成纖維細胞可(kě)以分泌趨化因子IL7以及CCL19，其中CCL19可(kě)以募集外周T細胞及樹(shù)突狀細胞進入淋巴組織，而IL7在促進T細胞增殖同時(shí)可(kě)以維持T細胞穩定。于是他們在傳統的CAR-T細胞中轉入了IL7和(hé)CCL19這兩個(gè)基因，以增強CAR-T細胞的生(shēng)命活力和(hé)定居能力，結果發現，這樣改造的CAR-T抗癌效果大(dà)大(dà)增強，并在小(xiǎo)鼠模型中實現了對實體(tǐ)瘤的徹底消除。

Tamada教授的這項研究會(huì)成為(wèi)CAR-T技(jì)術(shù)在實體(tǐ)瘤領域爆發的奇點嗎？有(yǒu)這個(gè)可(kě)能！

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