繼4月13日對抗體(tǐ)藥物基本技(jì)術(shù)進行(xíng)介紹後，接下來(lái)談談抗體(tǐ)藥物應用技(jì)術(shù)。

首先要談到的是目前的研究熱點之一抗體(tǐ)藥物偶聯物（ADC）。ADC是一種将具有(yǒu)高(gāo)效細胞毒活性的藥物通(tōng)過化學、生(shēng)物學等方法偶聯到單抗上(shàng)，利用抗體(tǐ)與抗原的特異性親和(hé)作(zuò)用，将連接的藥物靶向輸送至腫瘤細胞部位，以增強抗體(tǐ)治療活性、提高(gāo)細胞毒藥物殺傷腫瘤細胞的靶向性，并降低(dī)其對正常組織毒副作(zuò)用的新型主動靶向藥物。

ADC的基本設計(jì)原理(lǐ)是當抗體(tǐ)與腫瘤細胞表面抗原結合或被腫瘤細胞內(nèi)吞後，化療藥物在腫瘤細胞周圍或腫瘤細胞內(nèi)部以活性形式被釋放并發揮殺傷腫瘤作(zuò)用。影(yǐng)響ADC治療效果的有(yǒu)抗體(tǐ)的選擇、可(kě)偶聯藥物的選擇、抗體(tǐ)-藥物偶聯策略的選擇、ADC在人(rén)體(tǐ)內(nèi)的代謝過程以及藥動學參數(shù)的優化、ADC的不良反應等技(jì)術(shù)因素。用于ADC的制(zhì)備主要有(yǒu)三個(gè)步驟：抗體(tǐ)結構修飾、藥物結構修飾和(hé)抗體(tǐ)與藥物偶聯。用于偶聯的linker可(kě)以改善ADC在血液循環中的穩定性、優化藥動學特性、提高(gāo)遊離藥物在腫瘤部位的有(yǒu)效釋放。目前主要有(yǒu)化學裂解linker、酶裂解linker和(hé)非裂解linker三種，不同linker技(jì)術(shù)可(kě)以明(míng)顯改變ADC的藥效、特異性和(hé)安全性。可(kě)裂解的linker（酶裂解比化學裂解控釋作(zuò)用更好）具有(yǒu)對腫瘤細胞殺傷的旁觀者效應和(hé)細胞外釋放作(zuò)用。非裂解linker必須經過抗體(tǐ)細胞內(nèi)吞并被溶酶體(tǐ)降解，才能發揮生(shēng)物活性，這能減少(shǎo)ADC偶聯的高(gāo)效細胞毒藥物對非靶向組織的損傷。目前沒有(yǒu)linker設計(jì)的通(tōng)則，選擇最佳偶聯方式還(hái)需要針對不同抗體(tǐ)和(hé)藥物進行(xíng)linker的優化設計(jì)。

除ADC偶聯技(jì)術(shù)外，ADC分離、純化工藝同樣是重要的技(jì)術(shù)環節，這對改善ADC産品的生(shēng)産成本、質量控制(zhì)等方面非常重要。分離、純化的常規方法有(yǒu)凝膠色譜、親和(hé)色譜、離子交換色譜和(hé)高(gāo)效液相色譜（HPLC）等。HPLC作(zuò)為(wèi)ADC分離、純化常用的方法，與其他分離、純化手段聯合使用，可(kě)明(míng)顯提高(gāo)純品ADC制(zhì)備的效率和(hé)質量。

ADC從血液循環再到腫瘤部位的過程中，要注意血液循環對ADC的影(yǐng)響、ADC與抗原的結合（偶聯有(yǒu)細胞毒藥物的抗體(tǐ)，其親和(hé)力也會(huì)發生(shēng)變化）、腫瘤細胞對ADC內(nèi)吞（腫瘤細胞表面表達相關抗原數(shù)量有(yǒu)限，且腫瘤細胞對抗原-抗體(tǐ)複合物的內(nèi)吞效率比較低(dī)，細胞毒藥物要達到有(yǒu)效治療濃度不易）、偶聯的細胞毒藥物要以活性形式有(yǒu)效釋放、藥物對腫瘤細胞的殺傷強度（通(tōng)常ADC藥物的細胞毒活性比傳統的抗腫瘤藥物高(gāo)100~1000倍）等因素，因為(wèi)這會(huì)影(yǐng)響ADC的最終藥理(lǐ)作(zuò)用。

目前ADC研發、生(shēng)産的關鍵問題除了使用高(gāo)活性細胞毒藥物、穩定的交聯技(jì)術(shù)、優化細胞毒藥物連接數(shù)量、選擇合适的腫瘤細胞抗原外，還(hái)應注意規模化生(shēng)産ADC的質量控制(zhì)。因為(wèi)從規模化生(shēng)産的角度來(lái)看，ADC的分子結構遠比抗體(tǐ)或細胞毒藥物複雜。

ADC療效的顯著提升是通(tōng)過犧牲藥品的均一性與穩定性實現的，現在比較成熟的兩種偶聯技(jì)術(shù)分别側重均一性與穩定性。從ADC發展趨勢看，一方面使用定向偶聯技(jì)術(shù)可(kě)以使每個(gè)抗體(tǐ)上(shàng)攜帶相同數(shù)目的藥物分子數(shù)，得(de)到均一的ADC藥物，使得(de)臨床中能夠更加穩定有(yǒu)效。另一方面抗體(tǐ)藥物發展從單價藥物向多(duō)價藥物進行(xíng)開(kāi)發，期望能在一個(gè)抗體(tǐ)上(shàng)偶聯幾種相互協同的小(xiǎo)分子來(lái)提高(gāo)藥物的藥效。

其次，單抗除了本身在治療疾病方面具有(yǒu)重要意義，還(hái)可(kě)以标記上(shàng)放射性核素應用于放射免疫顯像和(hé)放射免疫治療。放射性核素是指具有(yǒu)放射性和(hé)特定質量數(shù)、質子數(shù)和(hé)核能态的一類原子核素。醫(yī)用放射性核素來(lái)源于回旋加速器(qì)、反應堆和(hé)核燃料等。放射免疫治療通(tōng)過使用單抗輸送局部輻射的靶向核素來(lái)實現治療。放射免疫核素的選擇受腫瘤位置、大(dà)小(xiǎo)、形态、生(shēng)理(lǐ)和(hé)放射敏感性等因素的影(yǐng)響。影(yǐng)響腫瘤響應的重要變量包括輸送到腫瘤的累積放射輻射劑量、劑量率、穿透力和(hé)放射敏感性等。應用于人(rén)體(tǐ)的标記單抗必須具有(yǒu)髙比活度和(hé)完整的生(shēng)物活性。隻有(yǒu)生(shēng)物活性保持完好的抗體(tǐ)，其藥動學特性和(hé)生(shēng)物靶向性才夠理(lǐ)想。标記單抗體(tǐ)放射性化學純度要盡量高(gāo)，否則未結合靶點的放射活性将對患者造成不必要的照射，同時(shí)降低(dī)了顯像質量。對于散發和(hé)轉移的腫瘤，放射免疫治療是有(yǒu)效的武器(qì)。此外，微生(shēng)物感染的細胞與宿主組織表達完全不同的微生(shēng)物原和(hé)組織抗原，放射免疫治療也可(kě)以非常特異性的應用于感染疾病。

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