本篇是抗體(tǐ)系列專題的完結篇，前面四篇就抗體(tǐ)市場(chǎng)、發展和(hé)技(jì)術(shù)等做(zuò)了論述，本文就之前還(hái)沒提到三個(gè)部分做(zuò)一些(xiē)補充，以圖較為(wèi)全面的介紹完抗體(tǐ)，幫助投資人(rén)了解些(xiē)基礎知識以便更好地評估抗體(tǐ)藥物。

一、基于抗體(tǐ)的融合蛋白。作(zuò)為(wèi)第四代抗體(tǐ)的抗體(tǐ)片段（通(tōng)過去除部分或全部Fc恒定區(qū)來(lái)制(zhì)備）及其于具有(yǒu)不同效應功能的蛋白構建而成的重組融合蛋白是目前市場(chǎng)上(shàng)比較主流的一類。抗體(tǐ)片段相對較小(xiǎo)，能更快速地從機體(tǐ)清除，并具有(yǒu)很(hěn)好的組織或腫瘤穿透性。例如，完整抗體(tǐ)IgG，其半衰期為(wèi)3-4周，而scFv的血液清除率不到10小(xiǎo)時(shí)，腎排洩時(shí)間(jiān)為(wèi)2-4小(xiǎo)時(shí)。同時(shí)，我們也應該看到，這些(xiē)抗體(tǐ)片段盡管保留了與抗原結合的能力，但(dàn)是并不能誘導包括ADCC在內(nèi)的效應功能，而ADCC是治療性抗體(tǐ)發揮作(zuò)用的一個(gè)重要的抗腫瘤機制(zhì)。于是，通(tōng)過基因工程技(jì)術(shù)将抗體(tǐ)片段與具有(yǒu)不同效應功能的蛋白分子，如細胞因子、毒素、酶等融合構建各種抗體(tǐ)融合蛋白，這樣就兼顧了抗體(tǐ)的靶向作(zuò)用與效應功能，使得(de)效果更佳。

以細胞因子為(wèi)例，細胞因子如IL-2、IL-12和(hé)GM-CSF為(wèi)免疫調控劑，具有(yǒu)抗腫瘤效果并能夠提高(gāo)一些(xiē)腫瘤的免疫原性。但(dàn)是為(wèi)了達到腫瘤微環境中能夠活化免疫反應的濃度，細胞因子需要大(dà)劑量全身給藥，這常常會(huì)造成心血管和(hé)呼吸系統的嚴重毒副作(zuò)用。局部注射給藥可(kě)減輕這些(xiē)副作(zuò)用，但(dàn)由于腫瘤大(dà)小(xiǎo)、定位以及細胞因子維持時(shí)間(jiān)短(duǎn)等限制(zhì)了其應用。更具現實意義的是通(tōng)過用識别腫瘤相關抗原的抗體(tǐ)将細胞因子靶向輸送到腫瘤微環境，從而使細胞因子局部濃度升髙而避免全身毒性。抗體(tǐ)分子的結構域構造特點使構建包含細胞因子與抗體(tǐ)或其片段的基因工程融合蛋白很(hěn)容易。融合蛋白中細胞因子的半衰期增加并且由于抗體(tǐ)對腫瘤具有(yǒu)特異性，使得(de)免疫刺激細胞因子定位在腫瘤微環境，因此避免了細胞因子大(dà)劑量全身給藥而引起嚴重副作(zuò)用。除了在腫瘤微環境中濃縮細胞因子，抗體(tǐ)-細胞因子融合蛋白也可(kě)增強抗體(tǐ)的直接抗腫瘤效果。基于抗體(tǐ)-細胞因子融合蛋白的方法有(yǒu)兩個(gè)重要目标：增強抗體(tǐ)的抗腫瘤活性；誘導能夠完全清除原位和(hé)/或轉移腫瘤的再次體(tǐ)液和(hé)/或細胞免疫應答(dá)。

二、基于抗體(tǐ)的免疫毒素。免疫毒素是由單抗和(hé)毒素以化學方法相偶聯或以基因工程技(jì)術(shù)融合構建的一類細胞毒藥物。免疫毒素的抗體(tǐ)部分可(kě)結合靶細胞表面的特定受體(tǐ)并被內(nèi)化進人(rén)細胞，然後通(tōng)過毒素殺死靶細胞。毒素具有(yǒu)很(hěn)強的酶學活性且抑制(zhì)蛋白質合成這一細胞生(shēng)長分裂的關鍵環節，因此對細胞的殺傷作(zuò)用遠大(dà)于小(xiǎo)分子的常規化療藥物。免疫毒素融合蛋白的表達不能在真核細胞中進行(xíng)，目前主要在大(dà)腸杆菌中表達。從具體(tǐ)的制(zhì)備情況來(lái)看，單價抗體(tǐ)片段與細菌毒素構成的免疫毒素的制(zhì)備以基因工程法為(wèi)主，而以完整單抗分子為(wèi)基礎的免疫毒素則以化學方法偶聯獲得(de)。免疫毒素主要用于治療腫瘤、病毒感染以及免疫排斥反應性疾病，已在臨床中有(yǒu)明(míng)顯的療效，是目前研究領域之一。

三、基于抗體(tǐ)與配體(tǐ)的藥物。惡性腫瘤的發生(shēng)是一個(gè)多(duō)因素、多(duō)基因、多(duō)環節的過程，多(duō)種信号途徑參與其中，且各條信号通(tōng)路之間(jiān)往往存在着“互相對話(huà)”現象，協同作(zuò)用共同導緻細胞的癌變。當特異性配體(tǐ)與受體(tǐ)結合後，可(kě)引起受體(tǐ)發生(shēng)同二聚化或異二聚化，激活其酪氨酸激酶活性，進而激活下遊的一系列信号通(tōng)路，最終促進細胞的增殖、存活、侵襲遷移以及促進腫瘤血管的生(shēng)成。很(hěn)多(duō)靶向性藥物的有(yǒu)效率不夠高(gāo)，而且使用單一靶向藥也存在明(míng)顯的不良反應和(hé)耐藥性問題。相對于單一靶向藥物來(lái)說，雙靶點或多(duō)靶點藥物具有(yǒu)療效更顯著、作(zuò)用更全面、副作(zuò)用更小(xiǎo)等特點。對于多(duō)因素、多(duō)基因疾病如腫瘤，以及影(yǐng)響多(duō)個(gè)組織或細胞的疾病如糖尿病等，有(yǒu)時(shí)使用單靶點藥物進行(xíng)治療很(hěn)難達到預期效果。随着系統生(shēng)物學的出現和(hé)不斷完善，雙靶點和(hé)多(duō)靶點藥物已成為(wèi)藥物研發領域一個(gè)熱門(mén)的方向。

抗體(tǐ)藥物自1986年第一個(gè)鼠源單抗藥物上(shàng)市以來(lái)，經曆了多(duō)代的發展，目前已經成為(wèi)現代生(shēng)物醫(yī)藥的主流，與之相關的理(lǐ)論研究仍在不斷創新，各種新型抗體(tǐ)藥物研發成果或設想正陸續出來(lái)，抗體(tǐ)藥物的創新将不斷滿足我們對疾病的治療和(hé)預後生(shēng)活質量提高(gāo)需求的期待。

免責聲明(míng)